医疗器械,可降解高分子材料扫描!
作者:   发表于:2016/9/19 0:00:00   点击:218
摘要:    文章来源:工程塑料应用

目前几种常用可降解高分子材料的性能和降解特性,包括聚乙交酯、聚乳酸、(乙交酯–丙交酯)共聚物、聚己内酯、聚二恶烷酮、聚羟基脂肪酸酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚氨酯与聚醚氨酯等,同时综述了它们在医疗器械中的应用,包括植入物、组织工程支架、药物控释载体等。 
     生物材料在疾病治疗和医疗保健中发挥了重要的作用,按材料性质,生物材料可分为惰性材料与可降解性材料两种,目前生物材料的发展呈现出由惰性向可降解性(水解和酶降解)转变的趋势,这表明现在许多发挥临时治疗作用(帮助机体修复或再生受损组织)的生物惰性器械将被可降解材料器械替代。 
     与惰性材料相比,可降解高分子材料是一种更为理想的医疗器械材料,惰性器械普遍存在长期相容性差和需要二次手术的问题,而可降解高分子材料器械不存在这些缺陷。 
     最近20年生物医学中出现了一些新的医疗技术,包括组织工程,药物控释,再生医学,基因治疗和生物纳米技术等,这些新的医疗技术都需要可降解高分子材料作支撑,它们也相应地促进了可降解高分子材料的发展。 
     可降解高分子材料在整个降解过程中都需要具有良好的相容性,主要包括以下几点: 
      植入人体后不引起持续的炎症或毒性反应;

合适的降解周期; 
      在降解过程中,具有与治疗或组织再生功能相对应的的力学性能; 
      降解产物是无毒的,能够通过代谢或渗透排出体外;

可加工性。影响可降解高分子材料生物相容性的因素很多,材料本身的一些性能,如植入物的形状与结构、亲水亲油性、吸水率、表面能、分子量和降解机理等都需要考虑。 
聚氨酯(PUR)和聚醚氨酯(PEU)

不可降解PUR和PEU具有良好的生物相容性和力学性能,可用于制作长期医学植入物,如心脏起搏器、人工血管等。因不可降解PUR具有良好的生物学性能和多样性的合成途径,研究者开始尝试发展可降解PUR。 
     PUR一般通过二异氰酸酯与二醇/二胺的缩聚反应制备,但是常见的二异氰酸酯,如4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、甲苯-2,4-二异氰酸酯(TDI)等毒性太大,故研究者开发其它脂肪族二异氰酸酯[如1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、琥珀酰氯(LDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和赖氨酸三异氰酸酯等]来合成可降解PUR。 
      LDI与DL–LA,CL及其它单体反应可制备降解PEU,它的性能可以在很大范围内进行调节。在这些PEU中,脂肪族聚酯构成软段,多肽构成硬段。 
      J.Podporska-Carroll等利用相逆转技术制备了聚(酯-氨酯)脲(PEUU)三维多孔支架,将人骨肉瘤MG–63细胞接种到支架中培养4周,结果表明该支架具有支持细胞吸附,生长和增殖的作用,是一种潜在的松质骨替代品。 
      J.R.Martin等制备了选择性降解的聚硫缩酮氨酯(PTK–UR)组织工程支架,它可被细胞产生的活性氧(ROS)选择性降解,从而实现组织生长和材料降解之间的协调,ROS是调节细胞功能的关键介质,特别是在炎症和组织愈合部位,机体对植入物的自然反应便是产生炎症和ROS。 
      另外研究者也制备了对PH敏感的PUR,它可以自组装形成胶束,有望成为多功能活性细胞内药物运输载体。 
      在组织工程中,研究者正在开发PEU(Degrapol)作为支架材料;在骨科中,研究者开发出了一种可注射的双组分PUR(PolyNova),它以液体的形态在关节镜下使用,在原位中体温下聚合后提供合适的连接和支撑力,展现出来的性能等同或优于常用的骨水泥,另外它还可以促进细胞粘附和增殖。 
聚乙交酯(PGA)

PGA是最早应用于临床医学的合成可降解高分子材料,其具有很高的结晶度(45%~55%),高结晶度使它具有很大的拉伸弹性模量。PGA难溶于有机溶剂,玻璃化转变温度(Tg)在35~40℃之间,熔点(Tm)高于200℃,可以通过挤出、注塑和模压等方式加工成型、。由于具有良好的成纤性,PGA最早被开发成可吸收缝合线。 
      1969年,美国FDA批准上市的第一款合成可降解缝合线DEXON?就是由PGA制成。因为PGA具有合适的降解性、优良的初始力学性能和生物活性,PGA无纺布作为组织再生支架材料被广泛研究,目前一种包含PGA无纺布的支架材料正用于临床试验。 
      另外PGA硬脑膜替代品也在研究中,因为它具有帮助组织再生和在无缝合线下闭合皮肤的能力。PGA的高结晶度使它具有优良的力学性能,在临床上使用的可降解高分子材料中,自增强PGA是最硬的,它的模量接近12.5GPa。 
      因为良好的初始力学性能,PGA也被开发为内固定系统(Biofix)。PGA通过链段中酯键的随机断裂(水解作用)实现降解。在水解作用下,PGA在1~2月内发生力学性能下降现象,6~12月内发生质量损失现象。 
      在体内,PGA降解成甘氨酸,甘氨酸可以通过尿液直接排出体外或代谢成二氧化碳和水。高降解速率、降解产物呈酸性和难溶性限制了PGA在生物医学中的应用,不过这些缺点可以通过与其它单体共聚克服。 
聚乳酸(PLA)

丙交酯(LA)是手性分子,存在两种立体异构体:左旋LA(L–LA)和右旋LA(D–LA),它们的均聚物都是半结晶的。外消旋LA(DL–LA)则是L–LA和D–LA的混合物,其聚合物是无规的。 
      聚L–LA(PLLA)的结晶度(0%~37%)由分子量和加工参数决定,其Tg为60~65℃,Tm约为175℃。因为它的亲水性比PGA差,所以它的降解速率比PGA低。 
      PLLA具有高拉伸强度、低断裂伸长率和高拉伸弹性模量(接近4.8GPa),是理想的医用承重材料,如骨固定器械。现在市场上的PLLA骨固定器械有BioScrew,Bio-Anchor,MeniscalStinger等。 
      另外,PLLA也可制成高强度的手术缝合线。1971年,PLLA手术缝合线经美国FDA批准上市,它具有比DEXON?更加优良的性能。PLLA也可用于其它一些医疗领域,如韧带修复与重建、药物洗脱支架、靶向药物运输等。 
      2007年,美国FDA批准了一种可注射的PLLA制品(Sculptra),用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的面部脂肪损失或萎缩。PLLA的降解速率缓慢,高分子量的PLLA在体内完全降解需要2~5.6a的时间,结晶度和孔隙度等因素可以影响它的降解速率。 
      在水解作用下,PLLA在6个月内出现力学性能下降现象,但要经过很长的时间后才会出现质量损失现象。因此,为了获得更好的降解性能,研究者将L–LA与GA或DL–LA共聚。 
      Resomer LR708便是一种由L–LA与DL–LA(质量比70∶30)共聚得到的无规共聚物。PDLLA因为L–LA和D–LA的随机分布形成了无规共聚物,Tg在55~60℃之间,强度大幅下降,这是由分子链的无规排列造成的。 
      在水解作用下,PDLLA在1~2个月内出现力学性能下降现象,在12~16个月内出现质量损失现象。与PLLA相比,PDLLA具有低强度和高降解速率的特点,是药物运输载体和组织再生支架(低强度)的理想材料。 
      PLA通过链段中酯键的随机断裂(水解作用)实现降解,初级降解产物为乳酸,乳酸为人体正常代谢的副产物,通过柠檬酸循环,乳酸可进一步降解为二氧化碳和水。 
共聚物(PLGA)

研究发现,LA与GA的质量比在25/75~75/25时,PLGA为无规共聚物,R.A.Miller等的研究表明,LA与GA的质量比为50/50的PLGA具有最快的降解速度。 
      不同单体质量比的PLGA已经广泛应用于临床。商品名为Purasorb?PLG的PLGA便是一种半结晶共聚物,其中LA与GA质量比为80/20;多股缝合线Vicryl中L–LA与GA的质量比为10/90,它的升级版VicrylRapid也已经上市,经过辐照后的升级版降解速度更快; 
      PANACRYL是另一种商业化的PLGA缝合线。另外PLGA也应用于其它医疗方面,如网丝(VicrylMesh)、植皮材料和硬脑膜替代品等,组织工程植皮便是使用了VicrylMesh作为支架材料。 
      PLGA中的酯键因水解作用断裂,其降解速率受很多因素影响,如:LA与GA质量比、分子量、材料的形状和结构等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特点,被美国FDA批准可应用于人体,在可控药物/蛋白运输系统、组织工程支架等领域得到广泛研究。 
      PLGA具有促进细胞吸附和增殖作用,该性质使它具有潜在的组织工程应用,很多研究已经制备了微米–纳米级PLGA三维支架。图1列出了不同方法得到的3种PLGA结构。 
      PLGA另外的一个重要应用是药物载体和靶向释放,PLGA能够以微球、微囊、纳米球和纳米纤维等多种形式存在,药物的释放参数可以通过调节PLGA的性能加以控制。因PLGA是整体侵蚀降解,即表面和内部同时降解,所以它很难达到零级释放的效果。 
聚己内酯(PCL)

PCL是一种半结晶线性聚酯,由相对便宜的单体ε-己内酯(ε-CL)直接通过开环聚合得到。PCL的可加工性好,易溶于很多有机溶剂,具有较低的Tm(55~60℃)和Tg(–60℃)。 
      PCL的拉伸强度很低(23MPa),断裂伸长率很高(700%)。另外,它还可与多种高分子共聚。PCL的降解周期为2~3a,常被作为长期药物控释载体,其中微米–纳米级PCL药物运输载体正处于研究阶段。 
      PCL也被用于组织工程支架材料,H.Tseng等采用3种不同的方法增加PCL的亲水性,之后与聚乙二醇(PEG)共混制成各向异性水凝胶纤维支架,该支架具有良好的生物相容性和可控性的结构,是一种潜在的心脏瓣膜组织工程支架材料。 
      ZhaoJing等制备了PCL–PEG共聚物的胶束状纳米粒子,该粒子可作为苦鬼臼脂素(抗癌药物)的运输载体,在体外(37℃)及磷酸盐缓冲液(PBS,PH=7.4)中,96h可释放70%的药物,与Higuchi方程十分吻合,因而含有PPP的PCL–PEG共聚物纳米微粒有望成为注射制剂。